2月28日,由东方高圣和东方略共同举办的“第一届生物医药BIO50人论坛“在中国大饭店成功举办。论坛主题为“肿瘤新药的甜蜜期”,与会的嘉宾有来自20多家医药上市公司董事长或总经理、中国工程院院士、医疗机构、投资机构、研发机构、券商机构等各方面的代表,近200人,大家齐聚一堂,对肿瘤创新药在国内外的发展趋势、环境动态,市场前景,投资机会,各抒己见,思维碰撞,为医药投资开辟新思路。中国工程院院士、东方略科学顾问马丁提出了当下肿瘤转移研究存在的四点问题:缺乏理想动物模型、靶向分子筛选方法不理想、缺乏有效治疗载体、分子阻遏验证明显不足。并对以上四点问题进行详解,提出解决方法。


        下文是他在论坛中的演讲实录。

各位来宾下午好!因为没有做事前准备,我以为是学术会议,最后知道是沙龙,我是专家,就以专家的本来面目讲一下肿瘤的一些进展,特别是我的研究团队的一些进展。


      我本人可以说是我们国家培养出来的从第一届恢复高考的学生,在中国完成了学士、硕士、博士,后到美国工作、学习了六年,回国有20年,属于老海归了。


      回国后,其实我是双重身份,又是医生,又是做科学研究的,在科学研究方面从事肿瘤做了两个方面,一个方面是我的老本行妇科肿瘤,另外一个是大肿瘤、肿瘤转移,今天讲肿瘤转移方面的内容。我在国外主要从事肿瘤转移的研究,担任三个973的肿瘤研究项目,对肿瘤转移有一些感悟。


      肿瘤转移可以这样说,肿瘤两大问题,一是发现,发现非常困难,发现、发展搞清楚了,就解决了,但是发现以后,恶性肿瘤复发转移,恶性肿瘤解决了,恶性肿瘤就变成良性肿瘤了。


      世界卫生组织最新统计,2014年恶性肿瘤发病高达1200万,其中80%在发展中国家,近年来肿瘤发病因为老年化逐年升高,死亡人数保守估计700万。确切证据表明,90%以上的恶性肿瘤最终死于复发转移,肿瘤转移成为攻克肿瘤的重大难题。


      恶性肿瘤和良性肿瘤特点不一样,良性肿瘤是一个局限性生长,切除以后就解决问题了。恶性肿瘤是侵袭性生长,像螃蟹一样,cancer早期就是“螃蟹”这个名词,这是手术不能解决问题。所以转移是恶性肿瘤的基本特征。


      对于肿瘤来说,冰山以上当作次生长原发肿瘤,这个肿瘤通过临床手段,手术化疗、放疗还是容易清除掉,但是微小的潜伏病灶,像水下巨大的冰山,有机会就会复发转移,最终危害患者生命。


      肿瘤转移是恶性肿瘤难治性的根本原因,肝脏、锁骨上淋巴结、骨转移,最终导致肿瘤死亡重要原因。


      肿瘤研究状况不容乐观,有四个方面困扰我们,缺乏理想的动物模型,不可能肿瘤转移马上用到人身上,在人身上做研究是后期的事情,第二是靶向分子就是靶向治疗,筛选方法不尽如人意。肿瘤转移特别要有一个很好的载体,就是精准治疗,把靶向药物或者基因治疗的东西,要进行运载,再就是临床上面的验证和转化,我们显得力不从心。


      在动物模型研究方面,我们研究团队过去做了很多研究,特别是一个经典的模型,我们叫做转基因小组模型。我们知道,眼黑色素瘤就算把眼球挖掉了,哪怕20年复发,无一例外是肝脏转移,百分之百肝脏转移。我想搞清楚这个规律,对小鼠接种了SV40,在它的胚胎期转基因进去,出生26天,肝脏已经转移。这个肿瘤是自身长了,没有排斥现象,SV40可以做一个标记,有了这个模型可以很好演绎肿瘤转移整个过程。这个模型得到很好的承认,发表在《BLOOD》。


    

      同时建立一系列的模型,各种各样的肿瘤需要的模型。


      第三个模型,我们用K-ras+Pten组合,可以诱发特殊的妇科性肿瘤,比如子宫内膜癌,诱导以后,通过基因变异进行阻断,而且靶向药物也可用来产生。


      有了动物模型,需要靶向分子筛选,我们知道肿瘤在人的身上,通过临床治疗以后,一个病人达到临床治愈以后,实际上他是带瘤细胞健康生存,他身上还有瘤细胞,不知道什么时候会复发转移,大量的药物,比如抗癌药、免疫制剂、抗血管生成剂等,第一层次抑制肿瘤细胞生长,肿瘤细胞的增殖和凋亡达到动态平衡,临床治愈阶段就是这样做。


      第二层次,把残存的肿瘤细胞清除掉,这是最理想的。这是第二层次。


      现在第一层次、第二层次这样的研究,我们都在做。


      我们做了肿瘤相关血管、淋巴管的研究进展,我们发现肿瘤里面的血管跟外面的血管不一样,血管内皮单个细胞切割下来,通过微量DNA扩增、基因芯片分析以后,我们获得了细胞因子,我们叫做TIM3。


      肿瘤从原发肿瘤到转移的地方,要通过脉管系统,有非常好的免疫屏障系统,使肿瘤细胞形成免疫逃逸。所以TIM3可以作为肿瘤抗体反应的一个靶分子,我们正在做研究,发表在今年《GEM》的文章上面。


      我们用淋巴管Sema4C,淋巴管被动接受肿瘤细胞,淋巴管有一个免疫小区,Sema4C调控免疫小区,出现免疫缺陷,肿瘤细胞免疫逃逸,在全身转移。通过我们对Sema4C研究,可以阻断肿瘤转移。


     敲除Sema4C,淋巴管就消失了,水肿了,我们发现这个Sema4C特殊功能是乳腺癌的标记,乳腺癌是全世界的大癌,没有标记物。初步发现,它的准确率可以达到90%,扩大样本还可以达到80%,现在这个文章正在《柳叶刀》审稿,这是很有希望的一个检测试剂。


      我们针对肿瘤转移的一个靶向肽,抗体是大分子,靶向肽是短肽,我通过们筛除一系列的短肽,其中一个5个氨基酸的短肽可以识别微小的转移病灶,就是第二层次,获得了临床专利。


      上面是它的三级结构,它可以标记显微镜下面还不能辨认的肿瘤细胞,一般在一个高倍视野小于5个肿瘤细胞的话,我们认为是看到1型细胞,超过5个1型细胞作为瘤,可以标记了,我们这个文章以封面杂志发表在《Clinial Cancer》。


    TMTP1挂上一些毒性物质,挂上Trail、TAT-NBD和TAT-白喉毒素等,这样可以攻击肿瘤细胞,我们发表了一系列的文章。跟Trail结合以后,可以抑制肿瘤转移,这个和白喉毒素,动物试验肿瘤生长比较缓慢。


      小分子抑制剂,我们找到一个靶点,很快可以合成小分子抑制剂,但是这个不是我们的特色,我们国家是地大物博,我们有很多物种,在华北制药每年有人到外面去采集样本,特别是日本人,日本人每年都会派人来搜集我们的样本。因为我们国家很多好的东西,但是收集上来以后,不知道这些东西干什么用的,我们通过把整个植物库进行筛选,筛选出一个Rapa小样,开发抑制卵巢癌生长的一个小分子抑制剂,我们这个文章在2015年的《Autophagy》发表。通过我们国家最好的植物资源走出一条路,筛查小分子抑制剂。


      刚才谈到动物模型和靶向分子,下一步必须要有治疗载体。过去用的基因载体,我们用的是五型腺病毒,但是它没有特异性,后来开发了显示性、抑制性、复制性病毒。一个片断敲除以后,在正常细胞当中就是感冒,对正常细胞不杀伤,但是肿瘤细胞当中敲除Rb基因,可以修补起来,因为肿瘤细胞表达大量的Rb基因,可以启动,导致癌细胞溶解。


      同时在E3基因上转载多基因,肿瘤是多基因表达变化,多靶点攻击肿瘤细胞,这个载体是我们现实独有的载体。


      靶向肽,刚才谈到的TMTP1是一个靶向肽,挂上以后,可以带到特异性肿瘤细胞当中,攻击杀伤肿瘤细胞。


      这个载体到了现阶段,又有新的肿瘤基因治疗载体,分子编辑技术,说起来大家都是很热的,锌指核酶、转录激活因子样效应物核酸酶TALEN、CRISPR/Cas9,我们有合成的三种编辑方法。


      通过TALEN对宫颈癌HPV病毒整合进去,通过剪辑以后,HPV病毒病变,通过剪辑以后可以恢复正常,这个研究很快,投稿15天,在JCI封面杂志上发表,目前正在准备伦理,这是我们医院在人身上做的单中心研究。


      第四个方面,拮抗肿瘤转移临床验证和转化,体内肿瘤细胞通过最好的三维彩超、MRI、PET/CT,对于小于0.5公分的病灶很难发现,很难治愈,不知道什么时候转移,需要非常精准的方法,目前最好的方法是用TMTP1,在动物身上可以很好标记转移肿瘤。带上Ga-NOTA,在卵巢癌、宫颈癌可以很好的标记。


      我们跟北京协和医院合作,目前PET/CT用氟脱氧葡萄糖标记的,可以标记肿瘤细胞。TMTP1对肿瘤细胞标记,是不一样的。


     但是氟脱氧葡萄糖对血管供应比较旺盛的,比如肝、脾、胰腺等等这些地方对隐性包块很难鉴别,TMTP1针对转移肿瘤细胞可以很好鉴别隐性包块。


      TMTP1是短肽小分子,很容易进入到血管屏障,对脑转移病灶可以很好标记。像乳腺癌、宫颈癌是淋巴转移,目前医生尽量去清淋巴,但是不到20%的淋巴转移,过度治疗,宫颈癌治疗以后引起橡皮手,希望精准摘除转移淋巴结,因为淋巴是免疫系统,清除了不见得是好事,可以限制肿瘤转移。所以我们做了一个研究工作,把TMTP1通过纳米和荧光素、ICT标记出来,在宫颈进行注射,注射以后,标记以后,显示盆腔里面的淋巴结呈荧光,通过腹腔镜可以精准摘除出来淋巴结,可以精准淋巴清除,不是过度治疗。


      在手术当中可以看到荧光显色的淋巴可以拿掉,没有显色的淋巴可以保留下来。这是我们正在临床过程当中验证做的研究。


      这是阴道镜,通过碘染色是不精准的,通过阴道镜可以看到宫颈的图片,要非常有经验的医生才能判读,通过碘染色,不着色的地方活检。通过TMTP1通过荧光素,可以看到肿瘤细胞着色,提示要处理了。


      还有一个研究的时间比较长,叫ADV-TK胸苷激酶,和我们所做这个基因载体、病毒载体,结合其他形成ADV-TK制剂,可以取代肿瘤细胞生长的DNA合成,可以杀伤肿瘤细胞。这个药物获得临床专利。


      临床一期实验,很好的效率,一期试验没有毒性,没有可评价和毒副作品。二期实验头颈部、肝癌、脑胶质瘤,肝癌有限控制率71%,头颈部达到89%,脑胶质瘤达到80%。这是头颈部的肿瘤治疗前和治疗后。这是骨转移病人治疗以后,很好的修复。


      脑胶质瘤现在是无药可治,最多延长三个月,我们治疗以后,中性恢复,脑水肿消失,明显延长生存时间。


      肝癌肝转移病人,傅彪是晚期肝癌,通过肝移植没有成功,ADV-TK做完以后,人身上做完25例,有很好的延长时间。我们就是来挑战国际的米兰标准。


      超过7公分肿瘤,我们很快半年多复发,一年死亡,通过我们把供肝移植上去之前,通过ADV-TK基因,在腹膜内治疗以后,供肝放上去,这个病人观察70个月,还在存活,是工地的老板,我们这个研究获得了国家科学研究二等奖,现在这个研究正在做临床三期试验。


      这是我们工作的一部分,作为肿瘤转移确实是要攻克肿瘤的一个重大难题,在这个方面,我们通过研究肿瘤,走了一些脚印,也是为攻克肿瘤做出了一些贡献。谢谢大家!


2018年03月19日

东方大略•抗癌之夜
东方大略·抗癌之夜(二)

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