2019年8月8日,生物医药公司Athenex宣布,其紫杉醇(paclitaxel)与encequidar结合的口服配方Oraxol,在治疗转移性乳腺癌的关键性III期临床研究中达到主要终点,其疗效显著优于传统静脉注射紫杉醇,该公司计划尽快递交新药申请。


1. 神药”紫杉醇


紫杉醇是从红豆杉中提取的一种天然抗肿瘤药物,是临床上广受欢迎的肿瘤化疗药,获批的适应症包括卵巢癌、NSCLC、HER2+转移性乳腺癌。


Taxol®为全球第一个上市的紫杉醇制剂,1992年12月首次登陆美国市场。截止2017年年底,Taxol®总共给BMS公司带来至少超过145亿美元的销售收入。


紫杉醇可溶性差,Taxol®使用聚氧乙烯蓖麻油,导致过敏反应,用药前需要预处理。力扑素为全球唯一获批的紫杉醇脂质体,原研公司为绿叶制药,2003年1月获批在中国上市。临床数据表明,力扑素不良反应显著降低。


2005年2月,Abraxane®登陆美国市场,成为全球唯一上市的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒;Abraxane®不良反应低,给药时间短,适应症广,有效延长晚期胰腺癌患者生存时间。


2007年1月,CynviloqTM在韩国上市,用于乳腺癌及NSCLC,成为全球第一个上市的紫杉醇胶束。CynviloqTM具有更高的耐受剂量,免疫风险降低,成为Abraxane®的有力竞争药物。


目前紫杉醇药物的上市剂型均为注射剂,使用不方便,副作用较多,口服紫杉醇制剂的开发一直是行业研究的热点。


2. 口服紫杉醇的“韩国根”


2016年9月9日,Liporaxel®在韩国获批上市,用于治疗胃癌,成为全球首个获批上市的口服紫杉醇药物。


海和生物于2017年9月获得该产品的中国大陆、台湾、香港及泰国权益,于2018年3月和7月先后递交胃癌注册临床试验申请和乳腺癌国际多中心III期临床试验申请,分别于7月和10月获得相关批件。


紫杉醇单药不能通过口服被吸收,这是由于胃肠道细胞通过P-糖蛋白(P-gp)泵会排出紫杉醇 Liporaxel®基于脂质自乳化药物递送技术开发而成,而Oraxol是紫杉醇与Encequidar(HM30181A)的组合物,Encequidar赋予紫杉醇口服给药的潜力。


Encequidar是韩美医药基于口服药物发现平台筛选出的特异性p-gp抑制剂,不会显著抑制其他转运体的活性,不会显著抑制CYP3A4的酶活性,从而不会影响到其他药物的体内代谢。除了Oraxol,Athenex公司研发管线中还包括Oratecan(口服伊立替康)、Oradoxel(口服多西他赛)、Oratopo(口服托泊替康)。


与静脉注射紫杉醇单药治疗相比,口服紫杉醇Oraxol治疗转移性乳腺癌患者总缓解率显著提高50%,缓解持续时间、无进展生存期和总生存期更优。胃肠道副作用相对较多,安全性总体更好,更好提升癌症患者生存质量。



参考资料:

1. 药明康德:创新口服紫杉醇疗法达到3期临床终点,疗效优于传统静脉注射给药;

2. 医药魔方数据:厉害了!国内第一个口服紫杉醇制剂申报临床;

3. 海和生物:海和生物口服紫杉醇RMX3001针对乳腺癌的国际多中心III期临床试验申请获得国家药监局批准



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